Sau khi Quentin Beck buộc tội Peter Parker về tội giết người và tiết lộ danh tính của anh ta cho cả thế giới, dì của anh ta là May, MJ và Ned Leeds bị thẩm vấn, nhưng mọi cáo buộc đều được bãi bỏ với sự giúp đỡ của luật sư Matt Murdock. Parker, MJ và Leeds nộp đơn vào MIT, nhưng đơn đăng ký bị từ chối do mối quan hệ của MJ và Leeds với Người Nhện. Parker đến thăm Sanctum Sanctorum để nhờ Stephen Strange giúp đỡ, và Strange gợi ý một câu thần chú có thể khiến mọi người quên Parker là Người Nhện. Tuy nhiên, trong khi Strange sử dụng câu thần chú, Parker liên tục yêu cầu thay đổi, khiến nó trở nên bị lỗi.

Parker đến cầu Alexander Hamilton để thuyết phục một quản trị viên MIT chấp nhận đơn đăng ký của Leeds và MJ, nhưng cây cầu bất ngờ bị tấn công bởi Otto Octavius. Parker, mặc bộ đồ Iron Spider, chiến đấu với Octavius ​​tại cây cầu trong khi cố gắng cứu quản trị viên MIT. Khi Octavius ​​xé toạc Parker khỏi bộ đồ của anh ta, nó liên kết với các xúc tu cơ học của anh ta, cho phép Parker vô hiệu hóa chúng. Sau đó, họ nhận thấy Norman Osborn đang bay về phía họ, nhưng trước khi anh ta có thể tấn công họ, Strange đã bắt Octavius ​​và đưa anh ta vào một phòng giam ở Sanctum, cùng với Curt Connors. Strange giải thích rằng câu thần chú đã triệu hồi mọi người từ mọi nơi của đa vũ trụ. Strange ra lệnh cho Parker, với sự giúp đỡ của MJ và Leeds, tìm và bắt những người còn lại.

Parker xác định vị trí của Max Dillon và Flint Marko trong một khu rừng. Trong khi đó, Osborn, sau khi giành lại quyền kiểm soát bản thân đối với nhân cách Green Goblin bị chia cắt của mình, trở thành một F.E.A.S.T. xây dựng và được May xử lý trước khi Parker tìm thấy anh ta. Strange giam giữ Osborn với những người khác, sau đó chuẩn bị một câu thần chú chứa trong một chiếc hộp sẽ đưa những kẻ phản diện trở lại vũ trụ. Parker lập luận rằng trước tiên họ nên chữa khỏi sức mạnh và chứng mất trí của mình, hy vọng rằng làm như vậy sẽ ngăn chặn cái chết của họ khi trở về. Parker đánh cắp câu thần chú được đóng hộp, và sau một cuộc chiến ngắn ngủi trong Mirror Dimension, bẫy Strange ở đó. Trong khi phát triển các phương pháp chữa trị cho Dillon và Osborn, Goblin nắm quyền kiểm soát Osborn và thuyết phục những kẻ phản diện không có khả năng chống lại Parker. Dillon, Marko và Connors trốn thoát, Osborn phá hủy căn hộ trước khi giết May.

Leeds học cách mở cổng thông tin bằng cách sử dụng vòng đeo của Strange, anh và MJ sử dụng nó để cố gắng xác định vị trí của Parker. Thay vào đó, họ vô tình tìm thấy hai phiên bản khác của Parker cũng được triệu hồi bởi phép thuật của Strange, được gọi là "Peter-Two" và "Peter-Three". Leeds và MJ tìm Parker và an ủi anh ta, trong khi những Người Nhện khác chia sẻ câu chuyện riêng của họ về việc mất đi những người thân yêu và an ủi anh ta chiến đấu vì danh dự của May.

Người Nhện phát triển các phương pháp chữa trị cho những kẻ phản diện còn lại và dụ Dillon, Marko và Connors đến Tượng Nữ thần Tự do. Peter-Two chữa cho Marko và Parker chữa cho Connors. Octavius ​​đến để giúp Parkers và chữa trị cho Dillon. Leeds giải thoát Strange khỏi Mirror Dimension, nhưng Osborn đến và phá hủy câu thần chú đóng hộp, khiến hàng rào ngăn cách các vũ trụ bị phá vỡ. Trong khi Strange cố gắng duy trì kết giới, Parker tức giận suýt giết Osborn trước khi Peter-Two thuyết phục anh ta ngừng việc này. Peter-Three và Parker sau đó tiêm thuốc chữa bệnh cho Osborn, khôi phục lại sự tỉnh táo cho anh ta. Parker, nhận ra rằng cách duy nhất để bảo vệ kết giới của đa vũ trụ là xóa anh ta khỏi trí nhớ của mọi người. Parker hứa với MJ và Leeds rằng anh ấy sẽ tìm lại họ, anh ấy và MJ đã hôn nhau. Phép thuật đã được thực hiện, đưa mọi người trở lại vũ trụ của họ và xóa sạch tất cả ký ức về Parker khỏi mọi người trong vũ trụ của anh ta trong khi vẫn giữ lại trí nhớ của họ về Người Nhện.

Sau đó, Parker đấu tranh để giới thiệu lại mình với MJ và Leeds, nhưng sau khi thấy rằng họ đã được nhận vào MIT, anh ta thấy mình không thể làm như vậy. Trong khi để tang tại mộ của May, anh ta có một cuộc trò chuyện với một Hogan không quen biết.

Trong một cảnh mid-credit, Eddie Brock đã thay đổi vũ trụ và Venom của anh ta quyết định tìm Người Nhện, nhưng đột nhiên bị quay trở lại vũ trụ của họ do phép thuật của Strange, vô tình để lại một phần của symbiote.